ADN repetido disperso

Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma, constituyendo el 45% del genoma humano. Los elementos cuantitativamente más importantes son los LINEs y SINEs, que se distinguen por el tamaño de la unidad repetida.

Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNm intermediario, retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma. Este fenómeno se produce con una baja frecuencia, estimándose que 1 de cada 100-200 neonatos portan una inserción nueva de un Alu o un L1, que pueden resultar patogénicos por mutagénesis insercional, por desregulación de la expresión de genes próximos (por los propios promotores de los SINE y LINE) o por recombinación ilegítima entre dos copias idénticas de distinta localización cromosómica (recombinación intra o intercromosómica), especialmente entre elementos Alu.

Frecuencias y tipos de repeticiones dispersas en el genoma de varios organismos[9]
Tipo repetición	Homo sapiens	Drosophila melanogaster	Caenorhabditis elegans	Arabidopsis thaliana
LINE,SINE	33,4%	0,7%	0,4%	0,5%
LTR/HERV	8,1%	1,5%	0%	4,8%
Transposones ADN	2,8%	0,7%	5,3%	5,1%
Total	44,4%	3,1%	6,5%	10,4%

SINE
Acrónimo del inglés Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos cortos). Son secuencias cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases, que aparecen repetidas miles de veces en el genoma humano. Suponen el 13% del genoma humano,^[9] un 10% debido exclusivamente a la familia de elementos Alu (característica de primates).
Los elementos Alu son secuencias de 250-280 nucleótidos presentes en 1.500.000^[9] de copias dispersas por todo el genoma. Estructuralmente son dímeros casi idénticos, excepto que la segunda unidad contiene un inserto de 32 nucleótidos, siendo mayor que la primera. En cuanto a su secuencia, tienen una considerable riqueza en G+C (56%),^[9] por lo que predominan en las bandas R, y ambos monómeros presentan una cola poliA (secuencia de adeninas) vestigio de su origen de ARNm. Además poseen un promotor de la ARN polimerasa III para transcribirse. Se consideran retrotransposones no autónomos, ya que dependen para propagarse de la retrotranscripción de su ARNm por una retrotranscriptasa presente en el medio.

 LINE

Esquema simplificado del mecanismo de retrotransposición de un elemento LINE y un SINE. Un elemento LINE es transcrito produciendo un ARNm que sale del núcleo celular. En el citoplasma se traduce en sus dos marcos de lectura abiertos generando ambas proteínas (véase el texto), que para simplificar se han representado como ORF1p y ORF2p. Ambas permiten retrotranscribir el ARNm del LINE y de otros retrotransposones no autónomos, como SINEs y pseudogenes procesados. Durante la retrotranscripción la nueva secuencia de ADN se integra en otro punto del genoma.

Acrónimo del inglés Long Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos largos). Constituyen el 20% del genoma humano. La familia de mayor importancia cuantitativa es LINE-1 o L1 que es una secuencia de 6 kb repetida unas 800.000 veces de modo disperso por todo el genoma, aunque la gran mayoría de las copias es incompleta al presentar el extremo 5' truncado por una retrotranscripción incompleta. Así, se estima que hay unas 5.000 copias completas de L1, sólo 90 de las cuales son activas,^[9] estando el resto inhibidas por metilación de su promotor.

Su riqueza en G+C es del 42%,^[9] próxima a la media del genoma (41%) y se localizan preferentemente en las bandas G de los cromosomas. Poseen además un promotor de la ARN polimerasa II.
Los elementos LINE completos son codificantes. En concreto LINE-1 codifica dos proteínas:

1. Proteína de unión a ARN (’’RNA-binding protein’’): codificada por el marco de lectura abierto 1 (ORF1, acrónimo del inglés ‘’Open reading Frame 1’’)
2. Enzima con actividad retrotranscriptasa y endonucleasa: codificada por el ORF2.

Por lo tanto, se consideran retrotransopsones autónomos, ya que codifican las proteínas que necesitan para propagarse. La ARN polimerasa II presente en el medio transcribe el LINE, y este ARNm se traduce en ambos marcos de lectura produciendo una retrotranscriptasa que actúa sobre el ARNm generando una copia de ADN del LINE, potencialmente capaz de insertarse en el genoma. Asimismo estas proteínas pueden ser utilizadas por pseudogenes procesados o elementos SINE para su propagación.
Diversos estudios han mostrado que las secuencias LINE pueden tener importancia en la regulación de la expresión génica, habiéndose comprobado que los genes próximos a LINE presentan un nivel de expresión inferior. Esto es especialmente relevante porque aproximadamente el 80% de los genes del genoma humano contiene algún elemento L1 en sus intrones.^[9]

HERV

Acrónimo de Human endogenous retrovirus (retrovirus endógenos humanos). Los retrovirus son virus cuyo genoma está compuesto por ARN, capaces de retrotranscribirse e integrar su genoma en el de la célula infectada. Así, los HERV son copias parciales del genoma de retrovirus integrados en el genoma humano a lo largo de la evolución de los vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que afectaron a células de la línea germinal. Algunas estimaciones establecen que hay unas 98.000^[11] secuencias HERV, mientras que otras afirman que son más de 400.000.^[9] En cualquier caso, se acepta que en torno al 5-8% del genoma humano está constituido por genomas antiguamente virales. El tamaño de un genoma retroviral completo es de en torno a 6-11 kb, pero la mayoría de los HERV son copias incompletas.
A lo largo de la evolución estas secuencias sin interés para el genoma hospedador han ido acumulando mutaciones sin sentido y deleciones que los han inactivado. Aunque la mayoría de las HERV tienen millones de años de antigüedad, al menos una familia de retrovirus se integró durante la divergencia evolutiva de humanos y chimpancés, la familia HERV-K(HML2), que supone en torno al 1% de los HERV.

 Transposones de ADN

Bajo la denominación de transposones a veces se incluyen los retrotransposones, tales como los pseudogenes procesados, los SINEs y los LINEs. En tal caso se habla de transposones de clase I para hacer referencia a los retrotransposones, y de clase II para referirse a transposones de ADN, a los que se dedica el presente apartado.

Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin un intermediario de ARNm seguido de retrotranscripción. Un transposón contiene en gen de una enzima transposasa, flanqueado por repeticiones invertidas. Su mecanismo de transposición se basa en cortar y pegar, moviendo su secuencia a otra localización distinta del genoma. Los distintos tipos de transposasas actúan de modo diferente, habiendo algunas capaces de unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras se unen a secuencias diana específicas. La transposasa codificada por el propio transposón lo extrae realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN, generando extremos cohesivos, y lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. Una ADN polimerasa rellena los huecos generados por los extremos cohesivos y una ADN ligasa restablece los enlaces fosfodiéster, recuperando la continuidad de la secuencia de ADN. Esto conlleva una duplicación de la secuencia diana en torno al transposón, en su nueva localización.

Se estima que el genoma humano contiene unas 300.000 copias^[9] de elementos repetidos dispersos originados por transposones de ADN, constituyendo un 3% del genoma. Hay múltiples familias, de las que cabe destacar por su importancia patogénica por la generación de reordenaciones cromosómicas los elementos mariner, así como las familias MER1 y MER2.